| 초록 |
□ 연구개요 선행연구를 통하여 발굴한 전사조절 물질의 구조를 면밀히 검토한 후 새로운 약물을 설계, docking 연구를 수행함. 당 신생 저해 유효물질에 대한 구조-활성 연구를 수행한 후 최적화 연구를 수행하여 장차 2형 당뇨병 치료제로 개발 가능성이 있는 전임상 후보 물질을 창출함. □ 연구 목표대비 연구결과 ● 이미 발굴된 선도물질 CNU-1 의 구조를 바탕으로 다양한 유도체 라이브러리의 합성 ● 유도체들의 cell-based test를 통한 ERRγ 전사활성 저해 효능 평가를 통한 구조-활성 상관관계 규명 ● GSK 5182 및 hit 물질인 CNU-1의 구조를 fused한 물질을 디자인 하고 docking program을 이용하여 active site 에 잘 결합하는 것을 확인함. ● diaminiphenol 유도체를 합리적인 방법으로 약 30여개의 물질을 합성하고 구조-활성 상관 연구를 수행함 ● 유도체들의 cell-based test를 통한 ERRγ 전사활성 저해 효능 평가를 수행함 ● phenoxydiphenylamine 유도체를 합리적인 방법으로 약 40여개의 물질을 합성하고 구조-활성 상관 연구를 수행함 ● 유도체들의 cell-based test를 통한 ERRγ 전사활성 저해 효능 평가를 수행함 ● 분석된 결과들을 바탕으로 더욱 효과적인 ERRγ inverse agonist 물질의 디자인 및 합성과 ERRγ 저해활성 평가를 통한 선도물질의 최적화 연구 ● ERRγ inverse agonist 후보물질들의 동물모델을 이용한 in-vivo 혈당 조절 기능 검증함 □ 연구개발결과의 중요성 ● 약품화학, 분자 생물학 등의 다양한 학문의 연계를 통한 전사조절 물질을 구조 기반 가상 스크리닝을 통해 개발함으로서 기존 ERRγ inverse agonist 들의 가장 큰 문제점인 ERRγ 에 대한 낮은 선택성의 문제를 보완하고, 더 나아가서는 분자 모델링을 통한 ERRγ 에 대한 선택성을 높이고 더욱 강한 저해활성을 가지기 위해 필요한 key functional group 또는 수용체의 구조적인 특성을 이해함으로서 효과적인 ERRγ inverse agonist 개발의 구체적인 연구방법 및 방향을 제시할 수 있을 것으로 사료됨. ERRγ 의 전사활성을 억제함으로서 당 신생 저해를 유도하여 새로운 기전을 갖는 약물의 개발은 당뇨병과 관련된 다양한 현상들을 이해하는 데 유용한 정보를 제공할 것으로 여겨짐. ● 본 연구를 통해 확립된 in vitro, in vivo 분석 및 평가 시스템 구축은 많은 당뇨 관련 연구자들에게 큰 기여를 할 것으로 여겨짐. (출처 : 연구결과 요약문 3p) |
